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心肌损伤生物标志物(cTn、CK-MB、MYO、H-FABP)

发布时间: 2017-12-04 16:55:21

  在急性胸痛患者中,ACS发病率高,致死致残率高,早期评估、快速诊断和及时治疗能明显降低病死率,改善预后。目前诊断缺血性胸痛常用的心肌损伤标志物包括cTn、CK-MB和肌红蛋白(myoglobin,MYO)。超敏cTn (high-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高,目前已在国内逐步使用。一些新型心肌损伤标志物的发现,包括H-FABP、IMA和MPO等,在ACS的早期诊断与评估中也发挥着重要作用。需要强调的是,cTn是目前诊断心肌坏死敏感和特异的首选心肌损伤标志物,是诊断AMI和对ACS危险分层的主要依据。

 

  2.1 心肌肌钙蛋白(cTn)

 

  2.1.1 概述

 

  肌钙蛋白(troponin,Tn)是横纹肌收缩的一种调节蛋白,是骨骼肌和心肌的结构蛋白,由TnI、TnT和TnC 3个亚基组成的复合体,与原肌球蛋白一起和肌动蛋白结合,90%位于横纹肌肌丝上。TnC与钙离子结合,TnI将肌钙蛋白复合物固定在肌球蛋白上,TnI是抑制亚单位。TnI和TnT的心肌亚型(cTnI和cTnT)与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因,具有独特的抗原表位,心肌特异度较高。当心肌缺血导致心肌损伤时,首先是胞浆中游离的少量cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环,外周血中浓度迅速升高,在发病后4 h内即可测得。随着心肌肌丝缓慢而持续的降解,cTnI和cTnT不断释放进入血液,cTnI升高持续时间为4~10 d,cTnT为5~14 d,有很长的诊断窗口期。

 

  2.1.2 应用指征

 

  (1)早期诊断

 

  cTn对心肌损伤具有很高的敏感度和特异度,已取代CK-MB成为ACS诊断的首选心肌损伤标志物。cTn测定值高于参考范围上限第99百分位值[变异系数(CV)≤10%]时提示心肌损伤。对临床可疑的胸痛、胸闷及其他不典型症状或包括心电图在内的辅助检查异常,临床医生需除外ACS时应立即检测cTn,患者来院即刻采血测定cTn,推荐对于无法早期确诊的胸痛患者,首次cTn为阴性,可间隔3~6 h或在症状发作10~12 h后复查以排除AMI。出现症状后24 h内至少有1次cTn化验值超过正常上限第99百分位时提示AMI或心肌损伤;解读cTn结果时应综合考虑患者临床表现、胸痛发作时间以及静息12导联ECG的结果。临床实践中不能因等待患者的心肌损伤标志物结果而延误早期治疗。

 

  对于用传统方法不能检测到而用超敏感方法检测到的低水平cTn (<10 μg/L)或把符合要求的检测变异系数≤10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn,或把能在健康人群中检测到cTn同时第99百分位值变异系数≤10%,称为hs-cTn。hs-cTn检测范围是传统cTn范围的1/100到1/10,可以更早诊断更微小的心肌损伤,使更多的AMI患者提早明确诊断,发病后3 h以内2次检测对诊断AMI的敏感度可达100%。在临床研究证据基础上,欧洲心脏病学会(ESC)在2011年颁布的NSTE-ACS指南已将hs-cTn作为ACS诊断和危险分层的主要依据。

 

  另外,最近多个国内外研究显示,部分患者外周血中存在cTn自身抗体,AMI患者cTn自身抗体的发生率在10%~20%,自身抗体的干扰能够导致假阴性结果或检出延迟,在临床上需要引起重视。

 

  (2)危险分层与预后判断

 

  高度可疑ACS患者,应根据临床症状、体征、心电图和心肌损伤标志物进行早期危险分层,其中cTn是进行危险分层的首选标志物。临床症状符合ACS的患者,无论CK-MB结果是否升高,cTn峰值超过正常上限第99百分位数,将预示其病死率和缺血事件再发率的危险增加。对于AMI患者,监测cTn动态变化可评估再梗死(由于cTn持续时间较长,在评估再梗死时不如CK-MB)及死亡风险。

 

  2.1.3 诊断临界值

 

  目前ESC、美国心脏学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)等相关指南均一致推荐使用第99百分位作为cTn的正常上限参考值。此参考值的应用,可以更早诊断微小心肌损伤,具有更高的阴性预测值。

 

  2.1.4 鉴别诊断

 

  cTn不是AMI特有的标志物,cTn水平升高仅提示心肌细胞受损。在cTn升高但没有动态变化或缺少心肌缺血临床证据时,应考虑其他可能导致心肌坏死的病因,包括急性和慢性充血性心力衰竭、肾功能衰竭、快速性或缓慢性心律失常、心肺复苏术后、急性神经系统疾病、PE和肺动脉高压、心脏挫伤/消融/起搏/复律、浸润性心脏疾病(如淀粉样变性和硬皮病)、炎性疾病(如心肌炎)、触电、中暑、药物毒性、AAD、肥厚型心肌病、甲状腺功能减退、心尖球型综合征、横纹肌溶解伴心肌损伤、脓毒症等严重疾病。

 

  检测方法的改进及更低参考值(第99百分位)的使用,增加了cTn的阳性检出率。结合患者基本资料及心电图,连续观察cTn的动态变化是准确区分AMI和其他病因的比较可靠的方法。

 

  2.2 肌酸激酶同工酶(CK-MB)

 

  2.2.1 概述

 

  CK包括同工酶BB、MB和MM。CK-BB主要存在于脑组织中,CK-MM主要存在于骨骼肌中,CK-MB主要存在于心肌细胞的外浆层。当心肌受损后,CK-MB释放入血,4~6 h开始升高,24 h达高峰,持续2~3 d。当不能测定cTn时,可选择测量CK-MB(测定CK-MB质量浓度)。CK-MB的组织特异性低于cTn,因此在大多数情况下推荐连续两次测定CK-MB浓度,以提高诊断准确性。

 

  2.2.2 应用指征

 

  (1)早期诊断

 

  CK-MB对判断心肌坏死也有较高的特异性。如果没有条件检测cTn,采用CK-MB作为最佳替换指标。溶栓治疗后梗死相关动脉开通时CK-MB峰值前移(14 h以内)。由于检测窗口期相对较短,CK-MB测定也适于诊断再发心肌梗死。

 

  (2)危险分层及预后判断

 

  如检测到CK-MB升高则预示着心肌坏死,是ACS患者评估中的重要预后指标。尤其是NSTE-ACS患者,入院后CK-MB浓度与30 d病死率呈正相关性,CK-MB浓度低于参考范围上限者30 d病死率为1.8%,浓度为参考范围上限1~2倍者为3.3%,而浓度大于参考范围上限10倍者为8.3%。

 

  2.2.3 诊断临界值

 

  CK-MB的诊断界值定义为性别特异参考人群的第99百分位数。

 

  2.2.4 鉴别诊断

 

  CK-MB升高还可见于皮肌炎、肌肉劳损、肾功能不全等患者。

 

  2.3 肌红蛋白(MYO)

 

  2.3.1 概述

 

  MYO为一种能与氧结合的小分子细胞浆血红素蛋白,广泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌组织,是肌肉内转运和储存氧的蛋白质,约占肌肉蛋白的2%。MYO由153个氨基酸组成,相对分子质量为16 700。主要经肾脏排泄。心肌或横纹肌损伤时,迅速从破损细胞释放到血液中,1~3 h血中浓度迅速上升,6~9 h达峰值,24~36 h恢复到正常水平。肌红蛋白在骨骼肌中的浓度较高,因此对判断心肌损伤的特异性差。但因其相对分子质量小,有早期释放及快速排泄的代谢特点,与cTn或CK-MB联合应用有助于AMI的早期排除诊断。

 

  2.3.2 应用指征

 

  (1)早期诊断

 

  对于症状发作6 h以内的患者,除cTn以外,还应该考虑早期心肌坏死标志物。MYO是目前研究最广泛的用于早期诊断和鉴别诊断的标志物。

 

  (2)判断再梗死或梗死范围有否扩展

 

  心肌损伤后血MYO水平6~9 h达高峰,如AMI发生10 h后血MYO再次升高,应考虑发生再梗死或心肌梗死范围扩大。

 

  (3)连续检测可排除急性损伤

 

  由于MYO特异性差,阳性不能单独用于确诊心肌损害,但阴性预测值近100%,因此胸痛发作2~12 h内,检测阴性可排除AMI。

 

  (4)判断心脏手术患者心肌损伤程度和愈合情况

 

  心脏手术后血MYO水平可升高,并与心肌损伤程度成正比,监测血MYO可评估心肌损伤程度。

 

  2.3.3 诊断临界值

 

  健康人的血液中MYO很少,男性20~80 μg/L,女性10~70 μg/L。大于100 μg/L即有诊断意义。

 

  2.3.4 鉴别诊断

 

  骨骼肌损伤(包括肌肉注射、剧烈运动/创伤、休克、直流电复律及遗传性肌肉疾病等)时也可升高。肌红蛋白与心型脂肪酸结合蛋白的比值(MYO/H-FABP)有鉴别意义。AMI期间MYO/H-FABP比值为5左右,而AMI后电除颤可使血MYO/H-FABP高达60。多发性肌炎、肌营养不良患者血MYO水平可升高,临床疾病研究发现,假性肥大型肌营养不良者血清MYO最高可达1 150 μg/L。严重肾脏疾病时肌红蛋白在血中清除受阻,血浓度升高,循环时间亦相应延长。严重充血性心力衰竭者MYO也可升高。

 

  2.4 心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)

 

  FABP广泛存在于各种组织细胞胞质内,有9种亚型,其中H-FABP是心肌细胞中富含的一种小分子可溶性胞浆蛋白质,具有心肌组织特异性,与心肌内长链脂肪酸代谢有关。正常情况下,血浆中H-FABP含量极少(通常<5 μg/L)。当心肌细胞损伤后被迅速大量释放到血液中,AMI发作后20 min开始升高,1~3 h内可以在血中检测出,4~6 h达到峰值,20~30 h内血浆中的浓度恢复正常水平,其释放量与心肌损伤范围成正比。H-FABP主要经肾脏排泄,症状发作后1.5 h尿液浓度升高,肾衰及骨骼肌损伤时可影响H-FABP代谢。

 

  H-FABP早期释放及快速排出的代谢动力学特点与MYO类似,但其心肌特异性明显高于MYO。H-FABP与cTn、CK-MB联合检测,在时间窗上合理互补将是一种临床诊治缺血性心脏病的理想选择。H-FABP释放量与心肌损伤范围成正比,疑似ACS患者,低H-FABP浓度预示低风险,而高血H-FABP浓度预示患者未来发生心血管事件的风险明显增加。但是需要注意的是H-FABP是新型的心肌损伤标志物,与经典的cTn、CK-MB等比较,暂未进入临床指南,其大规模的临床使用还需要累积更多的临床证据。

 

  明德生物心肌损伤POCT(快速诊断)检测项目

 

  ▽ 肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白联合检测试剂盒(免疫层析法)

 

  ▽ 心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)检测试剂盒(免疫层析法)

 

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